Escudo de la República de Colombia
Sistema Nacional de Biliotecas - Repositorio Institucional Universidad Nacional de Colombia Biblioteca Digital - Repositorio Institucional UN Sistema Nacional de Bibliotecas UN

Determinación de la actividad Leishmanicida e inmunomoduladora de compuestos naturales derivados de Raputia heptaphylla (familia Rutaceae) como posible alternativa terapéutica frente a la Leishmaniosis cutánea

Granados Falla, Diana Susana (2013) Determinación de la actividad Leishmanicida e inmunomoduladora de compuestos naturales derivados de Raputia heptaphylla (familia Rutaceae) como posible alternativa terapéutica frente a la Leishmaniosis cutánea. Doctorado thesis, Universidad Nacional de Colombia, Medellín.

Texto completo

[img]
Vista previa
PDF - Versión Aceptada
Available under License Creative Commons Attribution Non-commercial No Derivatives.

10MB

Resumen

La leishmaniosis, una enfermedad parasitaria transmitida por vectores, es la responsable de uno de los más altos índices de morbilidad a nivel mundial; la cual, a pesar de los esfuerzos y los avances alcanzados en los últimos años para su control, ha mostrado una preocupante tendencia al aumento, lo que, sumado al hecho que los medicamentos utilizados para su tratamiento se encuentran lejos de ser los ideales, hacen relevante la necesidad de desarrollar estudios encaminados al descubrimiento y diseño de nuevas alternativas terapéuticas para el tratamiento seguro y efectivo de esta enfermedad. De este modo, con el fin de aportar en la resolución de esta problemática, en el presente trabajo evaluamos la actividad anti-leishmanial de extractos y compuestos derivados de las hojas y corteza de Raputia heptaphylla (R. heptaphylla, una especie vegetal perteneciente a la familia de las Rutaceas, y cuyo género ha sido utilizado tradicionalmente para el tratamiento de la presentación cutánea de la enfermedad en algunas regiones de Sur América) mediante ensayos tanto in vitro como in vivo, así como también evaluamos el efecto inmunomodulador de aquellos extractos y/o compuestos que hubiesen presentado actividad anti-leishmanial, considerando de este modo factores inherentes al hospedero, que resultan críticos en el desarrollo o control de la enfermedad. Entre los hallazgos más relevantes obtenidos en el presente trabajo, se encuentran los resultados obtenidos con dos de los compuestos derivados de las hojas y corteza de la especie vegetal R. heptaphylla [el alcaloide N-metil-8-metoxiflindersina (identificado como RhC3) y el seco-limonoide 11α,19β-dihidroxi-7-acetoxi-7-deoxoichangina (identificado como RhC4)]; los cuales presentaron una actividad anti-leishmanial in vitro (sobre promastigotes y/o amastigotes de Leishmania panamensis) e in vivo (induciendo mejoría clínica en los animales infectados y tratados con dichos compuestos, administrados vía intralesional o tópica). Se resalta el hallazgo del compuesto de tipo seco-limonoide RhC4, el cual además de presentar una llamativa actividad anti-leishmanial (evidente únicamente sobre la forma de amastigotes), indujo un incremento diferencial y significativo en la producción de mediadores solubles pro-inflamatorios, como la Interleuquina (IL) 12 (IL-12p70), el Factor de Necrosis Tumoral alfa (TNF-α) y la molécula de Óxido Nítrico (NO), acompañado de un aumento significativo en la expresión en número y cantidad de la molécula del antígeno leucocitario humano de clase II – DR (HLA-DR) sobre células dendríticas humanas (CDsH) derivadas de individuos con historia clínica de la enfermedad, las cuales fueron infectadas in vitro y tratadas con dicho compuesto. Estos resultados permiten soportar las evidencias recolectadas por la población nativa de regiones de Sur América (Brasil) donde la enfermedad es endémica, quienes han utilizado especies vegetales pertenecientes al género Raputia para el tratamiento de la enfermedad (presencia de metabolitos secundarios ampliamente distribuidos en especies pertenecientes a este género). Se destaca de esta forma, el potencial uso de los compuestos RhC3 y RhC4, como moléculas anti-parasitarias, resaltándose el segundo compuesto por su capacidad de “reactivar” a la célula fagocítica infectada - en la cual, sus procesos microbicidas naturales se encontrarían “paralizados” debido a mecanismos propios del agente patógeno - propiciando de este modo el desarrollo de una respuesta inmune favorable para la resolución adecuada y quizá duradera, de la leishmaniosis cutánea., Abstract: Leishmaniasis is a parasitic disease responsible for one of the highest rates of morbidity worldwide, which despite to the efforts and the progress made in recent years to control it, has shown an increasing trend. The above, added to the fact that the drugs used for its treatment are far from being adequate, highlights the need to conduct more studies focused on the discovery and design of new therapeutic alternatives for a safer and effective treatment of this disease. In order to contribute to the solution of this problem, here was evaluated the anti leishmanial activity of extracts and compounds derived from the leaves and bark of Raputia heptaphylla (R. heptaphylla, a species belonging to the family Rutaceae, whose genus has been traditionally used to treat the cutaneous presentation of the disease in some parts of South America) in in vitro assays and in vivo. Also, considering the inherent factors of the host (that are critical in the control of the disease), here was evaluated the immunomodulatory effect of those extracts or compounds that showed anti-leishmanial activity (given the role of the immune system in the natural resolution of this infection). Among the most relevant findings obtained in this work, is highlighting the results observed with two compounds derived from R. heptaphylla [the alkaloid N-methyl-8-methoxyflindersine (identified here as RhC3) and the seco-limonoid 11α,19β-dihydroxy-7-acetoxy-7-deoxoichangin (identified as RhC4)] which showed an anti-leishmanial activity in vitro (either on promastigote and / or amastigote of Leishmania panamensis) and in vivo (by inducing clinical improvement in infected animals treated with these compounds, administered either intralesional or topically). Also stands, the findings of the seco-limonoid compound RhC4, that additional to the anti-leishmanial activity evidenced here (only against amastigote), was able to induce a significant increase in the production of pro-inflammatory soluble mediators, such as interleukin (IL) 12 (IL12p70) and Tumor Necrosis Factor alpha (TNF-α), along with the molecule of nitric oxide (NO), accompanied by a significant increase in the expression on the number and amount of the human leukocyte antigen (HLA) class II-DR (HLA-DR) on human dendritic cells (hDCs) derived from individuals with a history of the disease. These results are agree with the evidence collected by the native population of South America regions where the disease is endemic (Brazil) who have used plants belonging to the genus Raputia for the treatment of the disease (due to the presence of conserved secondary metabolites). Here, we emphasize the potential use of the isolated compounds RhC3 and RhC4, drawing the attention on the second compound, as an anti-parasitic molecule capable of "reactivate" the infected phagocytic cells - in which their natural microbicides processes are "frozen" due to mechanisms of the pathogen -thereby promoting the development of an immune response aimed to the proper resolution and perhaps durable of cutaneous leishmaniasis.

Tipo de documento:Tesis/trabajos de grado - Thesis (Doctorado)
Colaborador / Asesor:Delgado Murcia, Gabriela
Palabras clave:Leishmaniosis, Inmunomodulación, Productos naturales, seco-limonoides, Alcaloides quinolónicos, Célula dendrítica, Tratamiento, Chemotherapy, Leishmaniasis, Immunomodulation, Natural products, Seco-limonoid, Quinolonic alkaloids, Dendritic cell
Temática:5 Ciencias naturales y matemáticas / Science > 57 Ciencias de la vida; Biología / Life sciences; biology
6 Tecnología (ciencias aplicadas) / Technology > 61 Ciencias médicas; Medicina / Medicine & health
Unidad administrativa:Sede Medellín > Facultad de Ciencias > Escuela de Biociencias
Código ID:11036
Enviado por : Diana Susana Granados Falla
Enviado el día :12 Dec 2013 19:14
Ultima modificación:12 Dec 2013 19:14
Ultima modificación:12 Dec 2013 19:14
Exportar:Clic aquí
Estadísticas:Clic aquí
Compartir:

Solamente administradores del repositorio: página de control del ítem

Vicerrectoría de Investigación: Número uno en investigación
Indexado por:
Indexado por Scholar Google WorldCat DRIVER Registry of Open Access Repositories OpenDOAR Metabiblioteca BDCOL OAIster Red de repositorios latinoamericanos DSpace BASE Open archives La referencia Colombiae Open Access Theses and Dissertations Tesis latinoamericanas CLACSO
Este sitio web se ve mejor en Firefox