Escudo de la República de Colombia
Sistema Nacional de Biliotecas - Repositorio Institucional Universidad Nacional de Colombia Biblioteca Digital - Repositorio Institucional UN Sistema Nacional de Bibliotecas UN

Obtención de diterpenos marinos con posible actividad antiviral incrementada

Amaya Garcia, Fabián Andrés (2016) Obtención de diterpenos marinos con posible actividad antiviral incrementada. Maestría thesis, Universidad Nacional de Colombia - Sede Bogotá.

Texto completo

[img]
Vista previa
PDF - Versión Aceptada
Available under License Creative Commons Attribution Non-commercial No Derivatives.

5MB

Resumen

El virus de inmunodeficiencia humana (VIH) fue identificado como el causante del síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), una enfermedad que ha cobrado la vida de aproximadamente 38 millones de personas en las últimas décadas. No obstante, en la actualidad las cifras de mortalidad asociada a la enfermedad muestran una tendencia a la baja, hecho que se debe en gran medida a la implementación de la terapia con antirretrovirales, la cual, si bien no es una cura, es la principal herramienta para extender la esperanza de vida de las personas contagiadas. Sin embargo, el desarrollo de resistencia a los fármacos que componen la terapia y la aparición de efectos secundarios (entre otras razones) hacen que la búsqueda de compuestos con actividad antiviral siga estando vigente hoy en día. Con este marco, el objetivo de este trabajo consistió en contribuir al estudio de los diterpenos aislados de ambientes marinos y su posible aplicación como compuestos con actividad antiviral. Los organismos marinos han tomado un papel relevante en la búsqueda de compuestos bioactivos debido a su gran diversidad estructural y diversos tipos de actividad biológica, donde la actividad antiviral ha sido explorada recientemente, mostrando el potencial promisorio de los metabolitos aislados de estas fuentes. El estudio químico de los octocorales E. laciniata y E. asperula, recolectados en Santa Marta, Caribe Colombiano, permitió el aislamiento de los diterpenos tipo dolabellano identificados como β-araneoseno (1), (1R,3E,7E,11S)-13-ceto-dolabela-3,7,12(18)-trieno (2), (1R,7S,8S,11S)-13-ceto-7,8-epoxi-dolabela-3,12(18)-dieno (4), Claenona (5) y (1R,3S,4S,7S,8S,11S)-13-ceto-di-3,4:7,8-epoxi-dolabela-12(18)-eno (6), todos presentes en el extracto orgánico del octocoral E. laciniata junto con el compuesto 3 para el cual se presenta uma propuesta estructural. Por otro lado solo los compuestos 2, 4 y 5 fueron aislados de E. aspérula en lo que representa el primer estudio químico para este organismo em Colombia, que además reporta dolabellanos como metabolitos secundários para este organismo. Los compuestos fueron identificados mediante resonancia magnética nuclear (RMN), espectrometría de masas de impacto electrónico, rotación óptica y comparación con reportes de literatura. Los compuestos 1, 2, y 4 fueron aislados en cantidades de gramos y fueron seleccionados como el material de partida para la generación de una colección de 22 derivados semisintéticos por medio de reacciones de oxidación alílica (8-11), reducción (12-18), aperturas de epóxido en medio ácido (19-23) y acetilaciones (24-26). Durante la caracterización estructural se observó que los compuestos 16, 17 y 18 pueden sufrir una deshidratación para generar los derivados 28 y 29, lo cual se atribuyó a la presencia de trazas de ácido durante el análisis por RMN. La caracterización de todos los derivados se llevó a cabo a partir de experimentos de RMN mono y bidimensionales junto con espectrometría de masas y rotación óptica. En cuanto al β-araneoseno (1), se estudió la reacción de epoxidación para obtener los compuestos (7a-7f) para los cuales se presenta una propuesta estructural de acuerdo a sus espectros de RMN 1H. La evaluación de la actividad citotóxica frente a células Vero para los compuestos naturales y algunos derivados semisintéticos evidenció que los dolabellanos poseen mayor toxicidad que el Aciclovir (CC50 = 960 µM), siendo los compuestos 4 (CC50 = 526 µM), 6 (CC50 = 959 µM), 15 (CC50 = 581 µM) y 16 (CC50 = 955 µM) aquellos con los mejores resultados. Adicionalmente, la evaluación de la actividad inhibitoria del VHS-1 de los dolabellanos en este trabajo mostró que pueden inhibir levemente la replicación donde se destacan los compuestos 4, 6 y 15 que mostraron porcentajes de inhibición de la replicación del virus de 43.7 %, 73.7 % y 21.7 % respectivamente, a una concentración de 50 µM. Lo anterior los perfiló como candidatos potenciales para continuar los estudios de actividad antiviral., Abstract. Human immunodeficiency virus (VIH) was identified as the responsible for causing acquired immunodeficiency syndrome (AIDS), a disease that has killed approximately 38 million people in the last decades. In spite of that, the mortality associated to this disease is decreasing constantly, a fact that has been associated to the implementation of the widely known highly active antiretroviral therapy (HAART). Although it is not a definitive cure, is the main alternative of treatment that contributes to increase life expectation and quality of people who suffer from AIDS. However, apparition of virus resistant strains and side effects (among other reasons) of current available antivirals are challenges that the therapy has to overcome. Thus, the antiviral compounds search is still an active part of many drug discovery programs and contributes strongly with the clinical pipeline. According this, our goal was to contribute with the study of marine diterpenes and their possible application as compounds with antiviral activity. Marine organisms have taken a relevant place as a source of bioactive compounds due to their wide structural diversity and diverse bioactive effects. Antiviral activity of compounds from marine sources has been explored with interesting and promising results. The study of the gorgonian corals E. laciniata and E. asperula, collected in Santa Marta, Colombian Caribbean, allowed us isolating six dolabellane diterpenes identified as β-araneosene (1), (1R,3E,7E,11S)-13-keto-dollabela-3,7,12(18)-triene (2), (1R,7S,8S,11S)- 7,8-epoxy-13-ketodolabella-3,12(18)-diene (4), Claenone (5) and (1R,3S,4S,7S,8S,11S)-di-3,4:7,8-epoxy-13-ketodolabella-12(18)-ene (6) from E. laciniata, together with compound 3 whose preliminar structure was proposed. On the other hand, compounds 2, 4 and 5 were isolated from E. aspérula and to the best of our knowledge, this is the first chemical study for this organism in our country. Furtheremore, our study found a different kind of diterpenes compared with previous reports from organisms collected in different sites. All compounds were identified through NMR experiments, electronic impact mass spectrometry (EIMS), optical rotation and comparision with previously reported data. Compounds 1, 2, and 4 were isolated at grame scale quantities and they were chosen to build a collection of 22 semisynthetic derivatives through chemical reactions such as allylic oxidations (8-11), reductions (12-18), epoxide ring opening (19-23), epoxidations (6) and acetylations (24-26). NMR analysis of compounds 16, 17 and 18 showed they react to produce compounds 28 and 29 in an acid-catalyzed dehydration process caused by acid traces. Structural characterization of all derivatives was made through NMR experiments, EIMS and optical activity. Epoxidation of β-araneosene (1) was studied and compounds 7a-7f were obtained. They were not fully characterized and here we show structural proposals for their structures based on 1H NMR spectrum. The evaluation of biological activity against Vero cells was conducted for natural and semisynthetic derivatives. In general, dolabellanes showed higher cytotoxicity compared with positive control Aciclovir (CC50 = 960 µM), but compounds 4 (CC50 = 526 µM), 6 (CC50 = 959 µM), 15 (CC50 = 581 µM) and 16 (CC50 = 955 µM) had the best results. In addition, inhibition of HSV-1 replication at 50 µM was evaluated for some compounds, indicating that compounds 4 (43.7 %), 6 (73.7 %) and 15 (21.7 %) inhibit the replication of the virus. Those results encourage us to continue with further studies of the antiviral activity.

Tipo de documento:Tesis/trabajos de grado - Thesis (Maestría)
Colaborador / Asesor:Castellanos, Leonardo
Información adicional:Magister en Ciencias Química. Linea de investigación: Productos Naturales
Palabras clave:Octocorales, Soft corals, Eunicea, Diteprenos, Dolabellanos, Semisíntesis, Antivirales, VIH, VHS, Eunicea, Diterpenes, Dolabellanes, Semysinthesis, Antivirals, HSV
Temática:5 Ciencias naturales y matemáticas / Science > 54 Química y ciencias afines / Chemistry
Unidad administrativa:Sede Bogotá > Facultad de Ciencias > Departamento de Química
Código ID:54315
Enviado por : Fabián Andrés Amaya García
Enviado el día :16 Dec 2016 15:48
Ultima modificación:16 Dec 2016 15:48
Ultima modificación:16 Dec 2016 15:48
Exportar:Clic aquí
Estadísticas:Clic aquí
Compartir:

Solamente administradores del repositorio: página de control del ítem

Vicerrectoría de Investigación: Número uno en investigación
Indexado por:
Indexado por Scholar Google WorldCat DRIVER Metabiblioteca OAIster BASE BDCOL Registry of Open Access Repositories SNAAC Red de repositorios latinoamericanos eprints Open archives La referencia Tesis latinoamericanas OpenDOAR CLACSO
Este sitio web se ve mejor en Firefox