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Impacto de la vacunación contra la hepatitis B en la Amazonía colombiana, después de 15 años de vacunación contra hepatitis B

Porras Ramírez, Alexandra (2017) Impacto de la vacunación contra la hepatitis B en la Amazonía colombiana, después de 15 años de vacunación contra hepatitis B. Doctorado thesis, Universidad Nacional de Colombia-Sede Bogotá.

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Resumen

El presente estudio evaluó el impacto de la vacunación contra hepatitis B en el Amazonas, Colombia. Como primera medida se estudió el impacto de la dosis de recién nacidos en una zona endémica de hepatitis B en Colombia. A la fecha no se encuentran estudios latinoamericanos que hayan abordado este aspecto del impacto de la vacunación. En nuestro estudio, los niños con dosis de recién nacido contra hepatitis B tienen una probabilidad de 0,09 veces de tener el marcador HBsAg positivos que los niños sin esta dosis y esa diferencia es estadísticamente significativa (OR=0,09, IC95% 0,01-0,46). Estos hallazgos demuestran el impacto de la inclusión de la dosis de recién nacido en el Programa Ampliado de Inmunizaciones - PAI y son comparables con el estudio de Keeble y colaboradores (Stuart Keeble, 2015), quienes estudiaron 163 bebés nacidos de madres HBsAg positivos fueron seguidos para determinar la integridad de la inmunización. Encontraron que todos los bebés que recibieron la dosis de recién nacido tuvieron negativa la prueba de antígeno de superficie - HBsAg. El principal impacto de la dosis de recién nacido contra hepatitis B, es la infección crónica y sus secuelas, la muerte por carcinoma hepático y por cirrosis. Varios países han demostrado una reducción temprana de las tasas de mortalidad por esas causas (Cao LH, 2015.) (Mei-Hwei Chang y Chien-Jen Chen, 1997) (Cooreman Michael, 2001), después de la introducción de la vacunación universal contra hepatitis B. La mortalidad por hepatitis B en el Amazonas fue del 30.0%, para hepatitis crónica de 15.4% y para carcinoma hepático fue del 3,4%. La causa más importante de mortalidad por enfermedad hepática en este estudio fue la cirrosis no alcohólica con una tasa de mortalidad que pasó de 3.91 x 100.000 hab en 1997 a 5.77 x 100.000 hab en el año 2013, seguido por la mortalidad por carcinoma hepático que pasó de 3.41 a 3.20 x 100.00 hab en el mismo período. En aquellas causas de mortalidad que aumentaron, los grupos más afectados fueron los mayores de 45 años. En el caso de cirrosis hepática alcohólica se encontró una tasa de mortalidad de 0.62 x 100.000 hab en año 1997 que pasó a 1.00 en el año 2013, siendo mucho más alta en todo el período en hombres que en mujeres (2.89 x 1000.000 hab en hombres y 0.46 x 100.000 hab en mujeres). Es importante resaltar que, por todas las causas mencionadas en los menores de 20 años, se observa una tendencia a la disminución. En este estudio llama la atención que no se encontraron reportes de muertes antes de 1997 para causas específicas de mortalidad relacionadas con hepatitis crónica y hepatitis B. Rojas, J en Calí (Rojas., 2000); calculó las tasas de mortalidad por cirrosis y carcinoma hepático en 1994, encontrando tasas para carcinoma hepático entre 6.3 y 18.0 x 100.000 hab dependiendo del sistema local de salud - SILOS donde se ubicaron las muertes y para cirrosis entre 4.9 y 32.1 x 100.000 hab. Se observó un aumento de la mortalidad por todas las causas clasificadas como hepáticas que se concentra en los grupos de edad por encima de 20 años que han sido los menos expuestos a la vacunación. En segundo lugar, para algunos diagnósticos de muerte por enfermedad hepática se observó disminución. Como ejemplo de ello, están las causas de mortalidad relacionadas con virus de hepatitis B, con hepatitis Crónica, con carcinoma hepático y con cirrosis no alcohólica. Estos cambios se dieron en algunos casos en las cifras nacionales y en otros casos para algunos departamentos y para algunos grupos de edad, especialmente en los menores de 15 o de 20 años que nacieron después que la vacuna fue introducida. También se encontraron diferencias en los periodos estudiados, en algunos casos se observó para todos los periodos estudiados mientras que en otros casos se observó a partir de 1998. Estos hallazgos coinciden con el estudio de Chang y colaboradores (Mei-Hwei Chang y Chien-Jen Chen, 1997), en donde 15 años después del inicio de la vacunación de los recién nacidos, la prevalencia de positividad del HBsAg en los menores de 15 años se había reducido al 0,7%, la mortalidad por hepatitis B -fulminante en los lactantes¬ al 1,71 por 100.000 y la incidencia de carcinoma hepático en los niños de 6-14 años al 0,36 por 100.000. Igualmente, en España la vacunación universal frente a la infección, introducida a principios de la década de 1990 (Kane, 1998), ha reducido la incidencia de la infección por el virus de hepatitis B, sobre todo en el grupo de población más joven (Salleras L, 2005) (Carmen Rodríguez, 2003). Los beneficios a largo plazo serán todavía mayores, ya que las complicaciones crónicas de la hepatitis B ocurren, sobre todo, en los adultos y personas mayores. Nosotros observamos pocos casos de muerte por hepatitis B en edades de menores de 15 años y también la ausencia de muertes en el grupo etario de 0-5 años de edad. Esta significativa reducción en las tasas de defunción en menores de 15 años, muestra el impacto de la vacunación contra el Virus de la Hepatitis B – VHB, que se incorporó́ al Programa Ampliado de Inmunizaciones (PAI) desde 1.994. Estos hallazgos son similares a los descritos por Cabezas y colaboradores, que observaron una reducción en las causas de defunción por enfermedades hepáticas en menores de 14 años desde la implementación de la vacunación contra el VHB en 1994 en el Perú (Cabezas., 2007). Otros estudios realizados en Latinoamérica en países como Brasil, Perú y Colombia, mostraron una mortalidad por cirrosis que estaba alrededor de 19.8 x 100.000 hab en hombres y 4.31 en mujeres para un período de tiempo de 2000 a 2010, lo cual difiere de nuestros resultados, siendo mucho más bajos los nuestros (Goncalves & Goncalves, 2014). Nuestro estudio exploró la transmisión perinatal de hepatitis. Pocos estudios latinoamericanos han abordado este tema. No se encontraron portadores del antígeno HBsAg en menores de 10 años, lo que podría sugerir un avance en la eliminación de la transmisión perinatal en el Amazonas atribuible a la vacunación universal. Los niños vacunados oportunamente contra hepatitis B tuvieron una probabilidad de 0.50 veces de tener positivo el recuento de anticuerpos Anti core (Anti HBc), aunque esta diferencia no fue estadísticamente significativa. Esto puede sugerir que la transmisión actualmente es más de tipo horizontal que vertical dado la edad de los niños a los que se les midió este anticuerpo. También encontramos una disminución en la prevalencia de hepatitis B después de la introducción de la vacuna (15 años después de la introducción de la vacunación universal en Colombia). Es el tercer estudio en Latinoamérica que muestra el efecto de la vacunación contra hepatitis B y el primero que evalúa el impacto individual de la vacunación sobre la infección y la positividad a HBsAg. Se encontró una prevalencia de antigenemia positiva del HBsAg de 0.54% (n=7), menor con respecto a la reportada por De La Hoz y Colaboradores (De la Hoz Fernando, 2008), en un estudio realizado en estas mismas comunidades indígenas con el objetivo de evaluar el efecto de la vacuna monovalente en estas poblaciones, en donde se encontró una prevalencia de 6,2% para anti-HBc y de 1,1% para HBsAg en niños menores de 10 años, valores 1,7 y 2,2 veces mayores que los encontrados por el presente estudio, lo cual sugiere que el control de la transmisión del virus de la hepatitis B en la zona ha avanzado. Varias pueden ser las causas de la disminución de la prevalencia. Entre ellas podríamos mencionar el cambio de vacuna monovalente a pentavalente, la inclusión de la dosis de recién nacido, y el efecto rebaño que se produciría al aumentar la población vacunada. En 2001, el país reemplazó la vacuna contra hepatitis B monovalente por vacuna pentavalente (DPT +Hib+HepB) lo que ha permitido mejorar la cobertura con tres dosis de hepatitis B por un aumento en la aceptabilidad de la vacuna al ser menos las inyecciones a las que se somete el niño. Adicionalmente, el número de mujeres en edad reproductiva que son susceptibles a la infección con hepatitis B ha disminuido, debido a que la vacunación universal empezó en 1994 e incluyó a los menores de 5 años, por lo que la mayoría de las mujeres menores de 25 años pueden ser inmunes a la infección dado que estuvieron expuestas a la vacunación. También se encontró una seroprevalencia para anti-HBc de 3,6% y de HBsAg de 0,5% en las muestras provenientes de los niños; para las madres el anti-HBc fue positivo en el 30,8% y el HBsAg en el 8,6%. Esta diferencia en los dos grupos es debida principalmente a la mayor exposición al virus por parte de las madres, y al efecto protector de la vacuna en los niños, pues el promedio de edad de las madres es de 36 años y aunque no se tienen registros de su estado de vacunación, lo más probable es que la mayoría de ellas no hayan sido vacunadas, porque cuando comenzó el programa universal de vacunación la mayoría de ellas contaba con más de 6 años de edad. Otro aspecto importante encontrado, se relaciona con las mutaciones del VHB. La vacuna contra el VHB está compuesta por el HBsAg del VHB producido principalmente de forma recombinante en la levadura Sacharomyses cerevisiae. Los anticuerpos producidos por la vacuna están dirigidos contra el determinante “a” del HBsAg que incluye un epítope conformacional de 24 aminoácidos, el cual es blanco de mutaciones originadas al azar y por efecto de la presión selectiva de la vacuna que elimina las cepas “Wild Type”. Estas mutaciones son estabilizadas y como no afectan la replicación del virus pueden diseminarse en las poblaciones del virus (Tilman A. Ruff, 1995). Las mutaciones en este epítope son denominadas variantes de escape a la vacuna porque permiten la evasión de la respuesta inmune del virus a los anticuerpos neutralizantes, originando así dificultad en el control de la infección. Varias mutantes de escape han sido identificadas en el determinante “a”; entre ellas, las más conocidas son G145R y T126S. Estas mutaciones han sido identificadas en países de alta prevalencia para infección por el VHB como Taiwán, pero también en regiones de endemicidad media como Italia y España (Hong-Yuan Hsu, 2010) (Zhang, Wu, Chen, Xu Li, & Lu., 2016) (Zuckerman Jane, 2003) (Zuckerman., 2000) (Echevarría JM, 2006) (Ramos B1, 2007) (Aragri M, 2016 ). Se encontraron 7 secuencias que fueron genotipificadas por secuenciación en nuestro estudio que corresponden a aislados que pertenecen a los genotipos F (6 muestras), y al genotipo A (1 muestra). Este genotipo fue caracterizado por primera vez en Colombia en 1993, en un aislado proveniente de un individuo con infección crónica por el VHB (Rodolfo H. Campos, 2005). En estudios previos realizados en Latinoamérica se han reconocido a los genotipos F y H como autóctonos de esta región. Con respecto al F, es más frecuente en países de Centroamérica, en Alaska y en la mayoría de países de Suramérica, a excepción de Brasil y Argentina donde el genotipo A es el más prevalente. Algunos estudios sugieren que el genotipo viral estaría relacionado con la evolución clínica de la infección y el riesgo de desarrollo de carcinoma hepatocelular asociado al virus de la hepatitis B. Según los resultados de algunos trabajos, los genotipos C y F están relacionados con el desarrollo de complicaciones en el curso de la infección crónica por el virus de la hepatitis B. Sin embargo, los estudios recientes sugieren que el factor determinante del curso clínico serían las variantes en la región precore/core del genoma del virus de la hepatitis B. (Fabián Mauricio Cortés-Mancera, 2008) (José M. Sánchez-Tapias, 2002). En nuestro estudio. Se detectaron 4 mutaciones importantes, una de ellas está plenamente identificada como variante de escape descrita previamente por Carman y colaboradores (Carman WF, 1989)y Cho y colaboradores (Jong Won Choi, 2009); otra se presenta en un niño vacunado con infección oculta por Hepatitis B - IOB y las 2 restantes son potenciales variantes de escape que aún no han sido reportadas. Una de las mutaciones detectada fue la W156, en un niño de 4 años de edad perteneciente al corregimiento de Tarapacá y a la etnia Ticuna. Cabe anotar que esta mutación cercana al determinante “a”, aún no ha sido reportada en la literatura, ni existen ensayos in vitro que evalúen sus consecuencias en la traducción de las proteínas, ni en la inmunogenicidad del HBsAg. Es importante resaltar que el niño del cual fue aislada, poseía el esquema completo de vacunación y aun así fue infectado por el virus; lo que la convierte en variante de escape. Además, tanto su madre como sus tres hermanos dieron negativos en las pruebas de HbsAg. Por otro lado, se trata de una infección oculta, pues la muestra de suero fue negativa para el HBsAg; lo que confirma que esta proteína no se está produciendo, o lo está haciendo en pequeñas cantidades que no alcanzan a ser detectados por la ELISA (Giovanni Raimondo, 2008). El codón de parada en la posición W156, ubicada en el extremo carboxiterminal del HBsAg, puede afectar principalmente la producción de las proteínas S, M y L, lo que conlleva a que no sean afectadas por sus dominios adicionales en sus extremos aminoterminales, que podrían compensar la función de la región ausente. Este evento puede hacer que las proporciones de las tres formas del HBsAg (4 para la forma S), cambien disminuyendo de manera importante la forma S y teniendo consecuencias en la secreción de las partículas virales. Adicionalmente, en este individuo puede haber coinfección con cuasi especies, lo cual es sugerido por los 2 electroferogramas de las secuencias obtenidas, que pueden ser las causantes de la infección. Hasta el momento, el significado biológico y clínico de estas mutaciones no ha sido establecido, ni tampoco las reales consecuencias que estas puedan tener sobre el control de la infección por el VHB a nivel mundial. La aparición de variantes dentro del determinante “a” o en regiones cercanas ha tenido importantes implicaciones para la salud pública en el mundo. Estas mutaciones están relacionadas con infección oculta por Hepatitis B - IOB, reactivación del VHB, falla en la detección del HBsAg por las pruebas diagnósticas, reinfección en pacientes trasplantados del hígado y se ha reportado que pueden infectar individuos inmunizados, puesto que los anticuerpos inducidos por la vacuna no las neutralizan. Adicionalmente, son mutantes estables y pueden ser transmitidas de manera horizontal y vertical en poblaciones vacunadas o no vacunadas. A pesar de los hallazgos de variantes de escape obtenidos en este estudio, son necesarios estudios adicionales para evaluar el perfil epidemiológico de estas mutantes en esta y otras poblaciones de nuestro país, incluyendo una mayor cantidad de individuos vacunados en los análisis moleculares y ampliar estos estudios en comunidades indígenas de otros departamentos y también en población general. Para el Amazonas, este hallazgo posiblemente puede significar dificultades en el diagnóstico de hepatitis B, dado que las variantes de escape al ser una alteración en las proteínas del virión pueden no ser detectados con las pruebas de laboratorio existentes. Además, debe considerarse la posible pérdida de actividad neutralizantes de los anticuerpos anti HBs, debido a que existe una variación de glicina por arginina en la posición 145. Estos, además, sugieren que una excesiva presión inmunológica podría seleccionar a algunas cepas del VHB que se escapan del efecto protector de los anti HBs. En este estudio se midieron las coberturas de vacunación calculando el número de dosis aplicadas con relación a la población a riesgo y las oportunidades perdidas de vacunación usando el análisis de supervivencia para calcular la mediana de edad de la primera dosis de vacuna contra Hepatitis B. La cobertura para la vacuna pentavalente encontrada fue de 89.7% (IC95% 89.1% - 99.9%) en total. Para la primera dosis de vacuna pentavalente la cobertura se estimó en 89.7% (IC95% 87.3%-90.6%) y de estos solo el 58,9% tuvieron la primera dosis a los 2 meses (IC95 52.6%-61.7%). La cobertura de segunda dosis se encontró en 89.7% (IC95% 88.3%-91.6%) y de estos solo el 51.0% (IC95% 47.9-54.0) tuvieron la dosis a los 4 meses. La cobertura de tercera dosis se encontró en 86.9% (IC95% 85.0%-88.7%) y solo el 41.0% (IC95% 38.0%-43.9%), tuvo la vacuna a los 6 meses de edad. Sólo el 24.3% de los niños completaron el esquema de vacunación en el primer año de edad, el 26% en el segundo año, 14% en el tercer año, y el 22% terminó en el cuarto año. La primera dosis de la vacuna pentavalente se recibió en promedio 92,7 días (IC95%: 87,9-97,6 días), con una mediana de 74 días y un rango intercuartílico de 37 días. La segunda dosis tuvo un promedio de 169 días (IC95% 163-176 días), con una mediana de 144 días y un rango intercuartílico de 57 días. La tercera dosis se administró a 251 días en promedio (IC95% 242-260 días) con una mediana de 209 y un rango intercuartílico de 71 días. Sólo 15,7 % de los niños fueron vacunados tal como se recomienda por la Organización Mundial de la Salud y las directrices del PAI de Colombia y teniendo en cuenta las definiciones de oportunidad utilizadas por la Organización Panamericana de la Salud (Organización Panamericana de la Salud y Organización Mundial de la Salud. , 2014), donde se considera 42 a 90 días para la primera dosis de vacuna contra hepatitis B, 70 a 150 días para la segundad dosis y 98 a 210 días para la tercera dosis. Este estudio muestra que la vacunación contra Hepatitis B es inoportuna en el Amazonas posiblemente explicado por las barreras geográficas que afecta la accesibilidad a la vacunación. Mediante regresión de Cox, se calcularon los factores relacionados con la vacunación oportuna contra Hepatitis B. La vacunación adecuada para la edad con vacuna pentavalente aumentó entre aquellos niños que nacieron en un centro de salud con un OR 1,5, IC95% 1.1-2.1 o en madres que terminaron el bachillerato con OR 1.085, IC95%: 1,02 a 1,1. La edad mediana de la primera vacuna de Hepatitis B que se estima usando las curvas de supervivencia, fue de 18,3 semanas (IC95%: 17,6-19,1). La falta de diferencias de factores como el sexo, observadas en las coberturas de vacunación y en las oportunidades perdidas de vacunación, es consistente con estudios globales anteriores (Hilber AM, 2010). Las razones para los retrasos de vacunación relacionados con bajos y medianos ingresos, la falta de acceso a servicios de salud y las características familiares encontradas en este estudio también han sido descritas en otros estudios (Akmatov Manas, 2012) (Lu Gram, 2014) (Jeanette J. Rainey, 2011) (Michelle M. Hughes, 2016). Los recién nacidos que eran más pobres, tenían madres con menor nivel educativo, y vivían en zonas rurales en comparación con las zonas urbanas fueron significativamente más propensos a retrasar la vacunación en comparación con infantes cuyas madres residían en centros urbanos y educados en un mayor ingreso (Lu Gram, 2014) (Michelle M. Hughes, 2016). Un estudio de 31 países de bajos y medianos ingresos también encontró que los niños de familias pobres y familias con más de un niño presentaban un mayor riesgo de retraso en la vacunación (Akmatov Manas, 2012) (Michelle M. Hughes, 2016). En el retardo de la vacunación que se estudió en Estados Unidos, se asoció con una madre que es menos educada, afrodescendiente, soltera, y utiliza la vacunación pública (Elizabeth T. Luman, 2005). En contraste con estos estudios, en nuestra población, el bajo nivel socioeconómico no fue un predictor significativo en el retardo de la vacunación. La metodología utilizada de un estudio de corte transversal es una forma viable de realizar encuestas en zonas rurales y muestra su capacidad para diferenciar distintos patrones epidemiológicos de la hepatitis B. Además, proporciona información basada en la población sobre la prevalencia de la exposición, del medio ambiente y del comportamiento, así como, de los marcadores virales. Además, confirma la efectividad de la vacunación infantil contra el VHB para la población del Amazonas en Colombia y demuestra la importancia de las dosis oportunas de nacimiento para la mayor reducción del riesgo., Abstract. This study evaluated the impact of hepatitis B vaccination in the Amazon, Colombia. As a first measure the impact of the dose of newborns was studied in an endemic area of hepatitis B in Colombia. To date there are Latin American studies have addressed this aspect of the impact of vaccination. In our study, children with doses of newborn hepatitis B have a probability of 0.09 times to have the marker HBsAg positive children without this dose and that difference is statistically significant (OR = 0.09, 95%CI 0.01-0.46). These findings demonstrate the impact of the inclusion of the dose of newborn in the Expanded Immunization Program - PAI and are comparable with the study of Keeble et al (Stuart Keeble, 2015), who studied 163 babies born to mothers positive HBsAg were followed to determine the integrity of immunization. They found that all babies who received doses of newborn had negative test surface antigen - HBsAg. The main impact of the newborn dose of hepatitis B, is chronic infection and its sequelae, death from liver cancer and cirrhosis. Several countries have shown an early reduction in mortality rates from these causes (LH Cao, 2015) (Chang MH, 1997) (MP Cooreman, 2001), after the introduction of universal vaccination against hepatitis B. Mortality hepatitis B in the Amazon was 30.0% to 15.4% chronic hepatitis and liver carcinoma was 3.4%. The most important cause of liver-related mortality in this study was the non-alcoholic cirrhosis with a mortality rate rose from 3.91 per 100,000 inhabitants in 1997 to 5.77 per 100,000 inhabitants in 2013, followed by mortality from liver carcinoma happened 3.41 to 3.20 in the same period. In those causes increased mortality, the groups most affected were those over 45 years. In the case of alcoholic liver cirrhosis mortality rate of 0.62 per 100,000 inhabitants in 1997 happened to 1.00 in 2013, being much higher in the whole period in men was found that in women (2.89 x 1000.000 hab men and 0.46 per 100,000 inhabitants in women). It is important to note that for all the reasons mentioned in those under 20 years, a trend is observed to decline. In this study draws attention that no reports of deaths were found before 1997 for specific causes of mortality related to chronic hepatitis and hepatitis B. Rojas, J in Cali (Rojas, 2000); calculated death rates from cirrhosis and liver carcinoma in 1994 not total mortality from liver disease. Rojas found for liver cancer rates between 6.3 and 18.0 per 100,000 inhabitants depending on the local health system - SILOS where deaths were located and cirrhosis between 4.9 and 32.1 per 100,000 inhabitants. We observed few cases of death from hepatitis B aged under 15 and also the absence of deaths in the age group of 0-5 years old. This significant reduction in death rates in children under 15 years shows the impact of vaccination against Hepatitis B Virus - VHB, who joined the Expanded Program on Immunization (EPI) from 1.994. These findings are similar to those described by Cabezas et al, who observed a reduction in the causes of death from liver disease in children under 14 years from the implementation of VHB vaccination in 1994 in Peru (Cabezas., 2007). Other studies in Latin America in countries such as Brazil, Peru and Colombia, showed cirrhosis mortality was around 19.8 per 100,000 inhabitants in men and 4.31 in women for a period of time from 2000 to 2010, which differs from our results, It is much lower ours. (Goncalves & Goncalves, 2014). Another finding of our study is the observed mortality increased mortality was observed for all causes liver classified as focusing on age groups above 20 years have been less exposed to vaccination. Second, for some diagnostic death from liver disease decrease it was observed. As an example, are the causes of mortality associated with hepatitis B virus, chronic hepatitis with liver carcinoma and non-alcoholic cirrhosis. These changes were in some cases national figures and in other cases for some departments and some age groups, especially those under 15 or 20 years who were born after the vaccine was introduced. Also differences in the periods studied was found in some cases was observed for all periods studied while in other cases it was observed from 1998. These findings are consistent with the study by Chang et al (Chang MH, 1997), where 15 years after the start of vaccination of infants, the prevalence of HBsAg positivity in under 15 had fallen to 0.7%, mortality from fulminant hepatitis B in infants to 1.71 100,000 and the incidence of hepatocellular carcinoma in children aged 6-14 years to 0.36 per 100,000. Similarly, in Spain universal vaccination against infection, introduced in the early 1990s (Kane, 1998), it has reduced the incidence of infection by the hepatitis B virus, especially in the group of younger population (Salleras L, 2005) (Rodriguez C, 2003). The long term benefits will be even greater, since complications of chronic hepatitis B occur, especially in adults and the elderly. Our study explored the perinatal transmission of hepatitis. Few Latin American studies have addressed this issue. They do not carry the antigen HBsAg were found in children under 10 years, which could suggest progress in eliminating perinatal transmission in the Amazon attributable to universal vaccination. Children vaccinated against hepatitis B promptly had a probability of 0.50 times to have positive anti count core (anti-HBc), although this difference was not statistically significant. This may suggest that transmission is now more horizontal than vertical as the age of the children who were measured this antibody. We also found a decrease in the prevalence of hepatitis B after the introduction of the vaccine (15 years after the introduction of universal vaccination in Colombia). It is the third study in Latin America showing the effect of vaccination against hepatitis B and the first to evaluate the individual impact of vaccination on infection and HBsAg positivity. a prevalence of positive antigenemia HBsAg of 0.54% (n = 7) was found lower compared to that reported by De La Hoz and Collaborators (De la Hoz F PL, 2008), a study in the same indigenous communities, with the objective of evaluating the effect of monovalent vaccine in these populations, a prevalence of 6.2% for anti-HBc and 1.1% for HBsAg in children under 10 years values 1.7 and 2 was demonstrated, 2 times higher than those found by the present study, suggesting that control of transmission of hepatitis B virus in the area has advanced. Several can be the causes of the decline in prevalence. Among them we could mention the change of monovalent vaccine pentavalent, including dose newborn, and the herd effect that would occur by increasing the vaccinated population. In 2001, the country replaced the vaccine against hepatitis B monovalent for pentavalent vaccine (DPT + Hib + HepB) which has improved coverage with three doses of hepatitis B by an increase in the acceptability of the vaccine to be less injections to which the child is subjected. Additionally, the number of women of reproductive age who are susceptible to infection with hepatitis B has decreased, because the universal vaccination began in 1994 and included children under 5 years, so most women under 25 years may be immune to infection because they were exposed to vaccination seroprevalence for anti-HBc and HBsAg 3.6% 0.5% was also found in samples from children; for mothers anti-HBc was positive in 30.8% and 8.6% HBsAg. This difference in the two groups is due mainly to increased exposure to the virus by mothers, and the protective effect of the vaccine in children, because the average age of mothers is 36 years and although no records of their vaccination status, it is likely that most of them have not been vaccinated, because when we started the universal vaccination program most of them had more than 6 years old. Another important aspect relates found VHB mutations. The VHB vaccine is composed of VHB HBsAg mainly produced recombinant in Sacharomyses cerevisiae. The antibodies produced by the vaccine are directed against "a" determinant of HBsAg; conformational epitope which includes a 24 amino acid target which is caused by random and effect of selective pressure eliminating vaccine strains "Wild Type" mutations. These mutations are stabilized and do not affect as virus replication may spread virus populations (D. G. Ruff TA 1995). Mutations in this epitope are called escape variants vaccine that can evade the immune response to virus neutralizing antibodies, thus causing difficulty in controlling infection. Several escape mutants have been identified in the "a" determinant; among them, the best known are G145R and T126S. These mutations have been identified in high prevalence countries for VHB infection as Taiwan, but also in areas of medium endemicity such as Italy and Spain (Hong-Yuan Hsu, 2010) (Zhen-Hua Zhang, 2016) (Zuckerman Jane, 2003) (Zuckerman., 2000) (Ramos B1, 2007) (Aragri M, 2016 ). 7 that were genotyped sequences by sequencing in our study corresponding to isolated belonging to genotypes F (6 samples) were found, and to genotype (1 sample). Genotype F is the most prevalent in Central and South America and Alaska, was characterized for the first time in Colombia in 1993, in an isolated from an individual with chronic VHB infection (Campos RH MV, 2005). In previous studies in Latin America have recognized the F and H genotypes as indigenous to this region. With respect to F, it is more common in Central American countries, in Alaska and in most countries of South America, except Brazil and Argentina where genotype A is the most prevalent. Some studies suggest that the viral genotype would be related to the clinical course of the infection and the risk of development of hepatocellular carcinoma associated with hepatitis B. According to the results of some studies, genotypes C and F are related to the development of complications in the course of chronic infection with hepatitis B. However, recent studies suggest that the determining factor would be the clinical course variants in the precore / core region of the genome of the hepatitis B virus (Cortés -Mancera FM, 2008) (SánchezTapias JM, 2002). The circulation of escape variants in the study population analyzed was held from 7 sequences obtained from the samples amplified by the strategy of the region S. 4 major mutations, one of which is fully identified as a variant of escape were detected previously described by Carman et al (Carman WF, 1989) and Cho et al (Choi JW, 2009); another comes in a vaccinated child with occult infection by Hepatitis B - IOB and the remaining 2 are potential escape variants which have not yet been reported. The second mutation was detected W156, in a 4-year-old belonging to the village of Tarapaca and the Ticuna ethnic group. It should be noted that this mutation close to the determinant "a", has not yet been reported in the literature, nor are there any in vitro assays to assess its impact on the translation of the protein or the immunogenicity of HBsAg. It is important to note that the child was isolated which possessed the complete vaccination and yet was infected by the virus; what makes escape variant. In addition, both his mother and his three brothers were negative in tests HbsAg. Furthermore, it is a hidden infection, as the serum sample was negative for HBsAg; confirming that this protein is not occurring, or is doing in small amounts that fail to be detected by ELISA (Raimondo G, 2008). The stop codon in the W156 position, located at the carboxyl terminus of HBsAg, may primarily affect the production of the S, M and L protein, leading to not be affected by your additional domains in their amino-terminal ends, which could be compensating function missing region. This event can cause the proportions of the three forms of HBsAg (4 to form S,), change significantly decreasing the S form and having consequences in the secretion of viral particles. Additionally, in this individual may have coinfection quasispecies, which is suggested by the two Electropherogram of the sequences obtained, which can be the cause of infection. So far, biological and clinical significance of these mutations has not been established, nor the real consequences that these may have on the control of VHB infection worldwide. The emergence of variants within the "a" determinant or in nearby regions has had major implications for public health in the world; these mutations are related to hidden by Hepatitis B infection - IOB, VHB reactivation, failure detection of HBsAg by diagnostic tests, reinfection in patients transplanted liver and has been reported to be infected immunized individuals, since induced antibodies vaccine not neutralized. In addition, mutants are stable and can be transmitted horizontally and vertically in vaccinated and unvaccinated populations. Despite the findings of escape variants obtained in this study, additional studies are to assess the epidemiological profile of these mutants in this and other towns in our country, including a greater number of individuals vaccinated in the molecular analysis and expand these studies in indigenous communities in other departments and also in the general population. For Amazon, this finding may possibly mean difficulties in diagnosis of hepatitis B, since the escape variants being impaired in virion proteins cannot be detected with existing laboratory tests. In addition, consideration should be possible loss of neutralizing activity of anti HBs antibodies, because there is a variation of glycine for arginine at position 145. These findings further suggest that excessive immunological pressure could select some VHB strains are escape the protective effect of anti-HBs. In this study, vaccination coverage is measured by calculating the number of doses applied in relation to the population at risk and missed opportunities for vaccination using survival analysis to calculate the median age of the first dose of vaccine Hepatitis B. coverage for pentavalent vaccine was found 89.7% (95 89.1% - 99.9%) in total. For the first dose of pentavalent vaccine coverage it was estimated at 89.7% (95 87.3% -90.6%) and of these only 58.9% had the first dose at 2 months (IC95 52.6% -61.7%). The second dose coverage was found in 89.7% (88.3% 95 -91.6%) and of these only 51.0% (95% CI 47.9-54.0) had dose at 4 months. Third dose coverage was found in 86.9% (95% CI: 85.0% -88.7%) and only 41.0% (95% CI: 38.0% -43.9%) had the vaccine at 6 months of age. Only 24.3% of children completed the vaccination schedule in the first year of age, 26% in the second year, 14% in the third year, and 22% ended in the fourth year. The first dose of the pentavalent vaccine received on average 92.7 days (95% CI: 87.9 to 97.6 days), with a median of 74 days and an interquartile range 37 days. The second dose had an average of 169 days (95% CI 163-176 days), with a median of 144 days and an interquartile range of 57 days. The third dose was administered to 251 days on average (95% CI 242-260 days) with median and interquartile range 209 to 71 days. Only 15.7% of children were vaccinated as by the World Health Organization and guidelines EPI Colombia is recommended and comparing with the definitions of opportunity used by the Pan American Health Organization (Pan American Health Organization and World Health organization, 2014), which is considered 42-90 days for the first dose of hepatitis B vaccine, 70 to 150 days for the Safety dose and 98 to 210 days for the third dose; This study shows that vaccination against Hepatitis B is inopportune. By Cox regression analysis, factors related to timely vaccination Hepatitis B. Proper vaccination for age with pentavalent vaccine increased among children who were born in a health center with an OR 1.5, 95% CI 1.1-2.1 were calculated or mothers finished high school with OR 1.085, 95% CI: 1.02 to 1.1. The median age of first Hepatitis B vaccine, which is estimated using survival curves was 18.3 weeks (95% CI: 17.6 to 19.1). The lack of differences in factors such as sex, observed in vaccination coverage and missed opportunities for vaccination, is consistent with previous global studies (Hilber AM, 2010). The reasons for delays vaccination related to low and middle income, lack of access to health services and family characteristics found in this study have also been described in other studies (Akmatov MK, 2012) (Gram L, 2014) (JJ Rainey, 2011) (Michelle M. Hughes, 2016). Newborns who were poorer, had mothers with less education, and living in rural areas compared with urban areas were significantly more likely to delay vaccination compared with infants whose mothers residing in urban centers and educated in higher income (Gram L, 2014) (Michelle M. Hughes, 2016). A study of 31 low- and middle-income countries also found that children from poor families and families with more than one child at increased risk of delayed vaccination (Akmatov MK, 2012) (Michelle M. Hughes, 2016). In the delay vaccination was studied in the United States, he was associated with a mother who is less educated, African descent, single, and uses public vaccination (Luman ET, 2005). In contrast to these studies, in our population, low socioeconomic status was not a significant predictor delay vaccination. Our results are similar to previous results especially in the education of the mother and the number of children in the household being both significant predictors of delay vaccination. The lack of differences in factors such as sex, observed in vaccination coverage and missed opportunities for vaccination, is consistent with previous global studies (Hilber AM, 2010). The reasons for delays vaccination related to low and middle income, lack of access to health services and family characteristics found in this study have also been described in other studies (Akmatov MK, 2012) (Gram L, 2014) (JJ Rainey, 2011) (Michelle M. Hughes, 2016). Newborns who were poorer, had mothers with less education, and living in rural areas compared with urban areas were significantly more likely to delay vaccination compared with infants whose mothers residing in urban centers and educated in higher income (Gram L, 2014) (Michelle M. Hughes, 2016). A study of 31 low- and middle-income countries also found that children from poor families and families with more than one child at increased risk of delayed vaccination (Akmatov MK, 2012) (Michelle M. Hughes, 2016). In the delay vaccination was studied in the United States, he was associated with a mother who is less educated, African descent, single, and uses public vaccination (Luman ET, 2005). In contrast to these studies, in our population, low socioeconomic status was not a significant predictor delay vaccination. Our results are similar to previous results especially in the education of the mother and the number of children in the household being both significant predictors of delay vaccination. The methodology used a cross-sectional study is a viable way to conduct surveys in rural areas and shows their ability to differentiate different epidemiological patterns of hepatitis B. It also provides population-based data on the prevalence of exposure, environmental and behavior, as well as viral markers. It also confirms the effectiveness of childhood vaccination against VHB for the population of the Amazon in Colombia and demonstrates the importance of timely birth dose for further risk reduction.

Tipo de documento:Tesis/trabajos de grado - Thesis (Doctorado)
Colaborador / Asesor:De la Hoz Restrepo, Fernando Pio and Alvis Guzmán, Nelsón
Información adicional:Doctorado en Salud Pública.
Palabras clave:Hepatitis b, Impacto de vacunación, Seroprevalencia, Epidemiología de la hepatitis B, Impact of vaccination, Seroprevalence, Epidemiology of hepatitis B
Temática:3 Ciencias sociales / Social sciences > 36 Problemas y servicios sociales, asociaciones / Social problems & social services
5 Ciencias naturales y matemáticas / Science > 51 Matemáticas / Mathematics
6 Tecnología (ciencias aplicadas) / Technology > 61 Ciencias médicas; Medicina / Medicine & health
9 Geografía e Historia / History & geography > 98 Historia general de América del Sur / History of ancient world; of specific continents, countries, localities; of extraterrestrial worlds
Unidad administrativa:Sede Bogotá > Facultad de Medicina > Doctorado Interfacultades en Salud Pública
Sede Bogotá > Facultad de Odontología > Doctorado Interfacultades en Salud Pública
Sede Bogotá > Facultad de Ciencias > Doctorado Interfacultades en Salud Pública
Sede Bogotá > Facultad de Ciencias Humanas > Doctorado Interfacultades en Salud Pública
Sede Bogotá > Facultad de Enfermería > Doctorado Interfacultades en Salud Pública
Código ID:56909
Enviado por : Alexandra Porras Ramírez
Enviado el día :30 May 2017 16:12
Ultima modificación:27 Junio 2017 14:12
Ultima modificación:27 Junio 2017 14:12
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